RA(類風濕關節炎)是一種常見的,慢性、高致殘性自身免疫疾病,長期以來被公認為是“不死的癌癥”。

RA不僅累及關節,還可以累及關節外的組織,例如眼部病變、類風濕結節、心血管病變、皮膚黏膜病變、肺部病變、神經病變、漿膜炎以及血液系統疾病等,產生不可逆性損害。有報告顯示,我國目前RA患者約有500萬。




前情提要



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盡管過去二十年來在治療方面取得了這些進展,但當前的治療方法可能對某些患者無效或僅產生部分反應,一些患者還連帶安全和耐受憂慮。許多患者的醫療需求尚未得到滿足,特別是對于那些對最初使用生物類抗類風濕藥療效反應不足或不耐受的患者來說,這些需求尤其明顯;這些患者中的許多人通常后續使用相同類別或不同類別的其他抗類風濕藥進行治療,臨床反應也較差 。

因此,對批準的靶物無反應或不耐受副作用的患者們,需要尋求其他替代治療方法。


2020年7月28日Mark C Genovese,Norman B Gaylis等人發表了一項研究,旨在評估微型迷走神經刺激器對多藥難治性類風濕關節炎患者神經刺激的安全性和有效性。



研究方法



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在美國的五個臨床研究中心進行了一項兩階段研究;研究對象為中度至重度活動性類風濕關節炎患者,并且先前對兩種或兩種以上生物類抗風濕藥物或對具有至少兩種不同作用方式的 JAK抑制劑療效反應不足。第一階段是開放標簽,參與者被植入一個微型 VNS 裝置,每天激活1次1分鐘;在第二階段,參與者按(1:1:1)被隨機分配接受刺激(每天1次1分鐘或每天4次1分鐘)或假刺激(植入設備但不被激活),研究中心和參與者均不被告知治療分配信息。主要結果是出現緊急治療不良事件的發生率;臨床療效被評估為關鍵的次要結果。該研究已在 ClinicalTrials.gov 注冊,NCT03437473。

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研究結果



2018年3月13日至8月8日之間共有14例患者入組。3 例患者在第1階段接受了刺激。經過安全審查委員會批準,其余11例患者在第2階段植入刺激裝置,被隨機分配接受持續12周的每天1次1分鐘刺激(n=3),每天4次1分鐘刺(n=4),或無刺激(n=4)。

(1)無設備相關或治療相關的嚴重不良事件發生。手術相關的不良事件為霍納綜合征(Horner’s syndrome)和聲帶麻痹(各 1 例),恢復后均無臨床意義的后遺癥,無死亡記錄;研究期間未發現刺激相關的心律失常,ECG 測量的心率變異性指標顯示,與假刺激組相比受刺激組的 NN 間隔標準差時域參數和連續 RR 間隔差的均方根值增加,高頻功率頻域參數以及低頻功率與高頻功率之比顯示迷走神經張力有所增加,交感至副交感神經自主平衡有所降低。根據 BDI theII 未觀察到抑郁癥狀的實質性變化。

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(2)治療組的 10?名患者中有 5 名(50%)在12周時達到或超過了DAS28--CRP 中的MCID;2 名受試者達到了DAS28--CRP評分,表明緩解。

(3)已知(IL1β、IL6 、TNF)與類風濕關節炎的病理生理相關的細胞因子在治療組中有所減少,但在假刺激組中未發現減少;在每天1次刺激組中部分參與者 hsCRP 濃度在基線和第12 周之間有所降低。

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(4)大部分基于 OMERACT RAMRIS 評分的 MRI 個體變化均保持在最小可檢測變化閾值以下。在第12周,治療組和假治療組之間沒有發現顯著差異。每天接受主動刺激的第 2 期受試者中,有 2 人表現出結構性損傷的逆轉(在第 12 周侵蝕評分變化為–4和–7),侵蝕的最小可檢測變化為2.4(圖 3A)。反應者和無反應者之間侵蝕評分平均變化統計學上差異顯著(均差–4.6 [SD1.6;95%CI –8.2 to –1.0];p=0.017)。9 名 EULAR 非反應者中有5人(56%)表現出侵蝕惡化程度超過最小可檢測變化閾值,而所有5名EULAR 反應者均未表現進展,其中2人(40%)顯示侵蝕下降程度超過了最小可檢測變化(圖3B)。侵蝕分數變化的累積概率頻率分布顯示出 反應者和非反應者之間的廣泛分離,表明刺激對侵蝕進展的影響(圖3C)。



討論專區



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使用植入式微型 VNS 裝置激活膽堿能抗炎途徑是安全的,耐受性良好,并且在一組多藥難治性類風濕關節炎患者中顯示出臨床和生物標志物功效。從具有中度至高基線疾病活動的一組高度藥物難治性患者組取得的初步療效數據令人鼓舞?;谶@個首次針對人體的試驗研究中觀察到的安全性概況,以及在藥物難治性類風濕關節炎患者中觀察到的風險效益概況,這些發現將在更大的療效試驗中進行進一步驗證和研究。


參考文獻

Mark C Genovese, Norman B Gaylis, et al. Safety and efficacy of neurostimulation with a miniaturised ?vagus nerve stimulation device in patients with multidrug-refractory rheumatoid arthritis: a two-stage ?multicentre, randomised pilot study [OL].Lancet Rheumatol 2020,S2665-9913(20)30228-9.




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常州瑞神安醫療器械有限公司是一家專注于有源植入式醫療器械研發、生產及銷售的創新型企業。從2010年開始,清華大學微電子所團隊與合作醫院開展植入式神經刺激器的試驗研究,經過多年的研發試驗,于2013年產學研轉化后落戶于江蘇常州國家級開發區,并經過瑞神安團隊的長期努力研制成功多項產品。產品質量、性能均達到國際先進水平。

截止目前瑞神安醫療已經研制成功的產品包括植入式迷走神經刺激器,深部熱凝腦電極,植入式脊髓刺激器,耳甲迷走神經刺激器等。正在陸續臨床上市過程中。

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瑞神安的質量方針是:“重視質量就是關愛生命”,將產品質量放在第一位,對產品質量精益求精。公司的創始團隊畢業于清華大學,并由清華大學教授,清華創投,上市公司等參與創辦。公司的宗旨是做一個有人文精神、有社會責任、有產品價值的國際一流器械企業。


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